El jugador asume el papel de varios personajes durante la campaña para un solo jugador, el cambio de perspectivas en toda la progresión de la historia
Cada misión cuenta con una serie de objetivos que. se muestran en la pantalla la cabeza alta, que marca la dirección y la distancia hacia y desde dichos objetivos. El daño al jugador se muestra por la sangre que aparece en la pantalla. La salud del jugador se regenera con el tiempo.
Las tareas varían en sus requisitos, que el jugador llegue a un puesto de control en particular, eliminar enemigos en un lugar determinado, mantenerse firmes para defender un objetivo, o cargas explosivas de plantas en una instalación enemiga. El jugador va acompañado de tropas amigas que no puedan expedirse órdenes. Los ordenadores portátiles que contienen la inteligencia enemiga aparecen a lo largo de la campaña y puede ser recogida.
Durante la campaña para un solo jugador, el jugador controla a cinco personajes diferentes.
Para la mayor parte del juego, el jugador asume el papel de sargento Gary "Roach" Sanderson, un miembro de una unidad antiterrorista de élite, multinacional conocida como Task Force 141. Sin embargo, el jugador comienza el juego controlando soldado de primera clase Joseph Allen, un Rangerstationed en Afganistán, que más tarde se hace pasar en Rusia por la Agencia Central de Inteligencia bajo el alias de "Alexei Borodin.
" Privado Santiago Ramírez, miembro del 1er Batallón 75o Regimiento Ranger estacionada en los Estados Unidos, sirve como el personaje del jugador durante la defensa de la costa este de los Estados Unidos contra una invasión rusa. John "Soap" MacTavish se convierte en el personaje del jugador en las tres misiones finales. En los cinco años desde que Call of Duty 4 se llevó a cabo, ha sido ascendido al rango de capitán en el Servicio Aéreo Especial. Él ahora manda más de la Task Force 141 y sus operaciones sobre el terreno, en calidad de oficial superior de Sanderson.
El jugador también asume brevemente el papel de un astronauta de la Estación Espacial unnamedInternational durante un EVA en el minuto más o menos antes de la destrucción de la estación.
Varios personajes no jugables juegan un papel destacado en la historia. Como se mencionó, el capitán John "Soap" MacTavish regresa como un NPC para que una mayor parte del juego y sirve como agente y mentor superiores de Roach.
El capitán John Price también regresa de Call of Duty 4 para ayudar Task Force 141 despué