Cómo BIRB 796 Hechos?

P38 quinasas pertenecen a la familia de Ser /Thr quinasas y juega un papel vital en la generación de respuestas intracelulares a los estímulos externos como el estrés y las citoquinas pro-inflamatorias. Las vías de la quinasa p38 han sido bien estudiados. Varios estudios preclínicos han demostrado que los inhibidores de estas quinasas MAP p38 son efectivos en el control de estos trastornos inflamatorios. BIRB 796 es uno de tales inhibidor que se ha encontrado para ser eficaz contra MAPK p38 y p38 MAPK isoformas.

El nombre comercial de esta molécula es Doramapimod y es muy potente en el control de las respuestas inflamatorias [1].

ESTRUCTURAS Y CINÉTICA DE BIRB 796

Entre los diferentes tipos de inhibidores de p38 MAPK, BIRB 796 pertenece a la clase de compuestos de urea que tienen una estructura N-pirazol-N'-naphthly. Es un inhibidor alostérico de MAPKs p38 y se une a estas quinasas con un ritmo más lento off, es decir, las tasas de asociación y disociación entre la enzima y los inhibidores son lentos.

Una velocidad de asociación más baja se debe a las confirmaciones específicos (baja en energía) y debido al anillo tolilo que ofrece una funcionalidad polar. Sin embargo, las velocidades de asociación no son dependientes del movimiento de bucle. Las interacciones lipofílicas e interacciones entre los puentes de hidrógeno reducir las tasas de disociación entre los inhibidores y quinasas [3]. Estos diaril grupo urea de compuestos, se unen a un sitio alostérico de la enzima p38 MAP quinasa. La formación de este sitio alostérico implica un cambio conformacional fuerte.

Este cambio en el sitio activo está altamente conservada en Asp-Phe-Gly motivo. BIRB 796 resultó ser un inhibidor eficaz a concentraciones incluso bajas nanomolares [4].

acción sinérgica de BIRB 796 JUNTO CON OTROS INHIBIDORES

Bortezomib es un inhibidor proteosomal que estimula la expresión y la fosforilación de proteína de choque térmico 27. Dentro de las células de mieloma ambos Hsp27 y p38 MAPK muestran resistencia a la acción de los inhibidores como dexametasona y bortezomib.

BIRB 796 demostró ser un eficaz inhibidor tanto solo como en combinación con otros inhibidores y bloquearon la sobre regulación y la fosforilación de Hsp27 y p38 MAPK (provocada por bortezomib). Esto a su vez activa las caspasas y por lo tanto estimula la citotoxicidad en las células de mieloma. 17-AAG cuyo nombre completo es de 17 alilamino-17 desmetoxi geld